1856年5月，天京城南面炮声隆隆，杀声四起，10余万大军鏖战方酣。石达开、秦日纲率部猛攻紫金山等清军营盘，杨秀清出奇兵焚烧清军马队，乘乱破清军20余座营盘，清江南大营崩溃，钦差大臣向荣自缢而亡(一说病死)。千里长江中下游各重镇，一时尽归天国版图。
对于天国领导层来说，似乎澄清江南指日可待，抵定中原亦为时不远，天京城内一片欢声雷动。然而对于洪秀全来说，这场胜利让他欢喜也令他忧。他的不安来自东王杨秀清。早在刚进南京城不久，杨秀清主持的科举考试试题居然是《四海之内有东王》，杨秀清的野心毫不避讳地公之于众。几年来，他又以各种理由压制、打击诸王，甚至曾经假借“天父”下凡的名义杖责洪秀全。
1856年7月，东王部下密告洪秀全一个惊天动地的消息——杨秀清欲杀洪夺位。洪秀全一见形势大恶，密诏韦昌辉、石达开、秦日纲诸王杀杨秀清。
天京事变后，原有的对清朝的战略优势不复存在了，战局急转直下，太平天国再也没有彻底改变过防御的劣势。而在太平天国内部，局势仍在继续恶化。全家死难于天京事变的石达开率部属出走，出于义愤，数十万部队随他离去，弄得“天兵”为之一空。
石达开出走后，迫于压力，洪秀全免除两位兄长的王位，并选出陈玉成、李秀成为统帅，终于在风雨飘摇之中暂时稳定了形势。但洪秀全不仅没有彻底放权给陈、李两人，还不断分散其权柄，故意将其部下提拔到同位，使两人无法有效施行指挥。
1863年底，就在天京的最后关头，李秀成建议“让城别走”，另开辟新的战略空间。但是洪秀全却坚决不同意，理由是：朕铁桶江山，尔不扶，有人扶。尔说无兵，朕的天兵多过于水，何惧者乎！而此时城中部队不过万余人，能战者更少，天兵如水云云表明其完全坠入了臆想中的世界。李秀成深深失望，以自杀相威胁，只差剖心以明心迹，即使这样也没能让洪秀全回心转意。
